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導(dǎo)讀：生物制藥行業(yè)是新藥開發(fā)的主體。這一市場一直以兩位數(shù)成長，預(yù)計在未來十年內(nèi)還將進(jìn)一步增長。這種不可逆的發(fā)展趨勢與導(dǎo)致藥物療效增強(qiáng)和副作用減小的人類DNA的破解相關(guān)。
許多新開發(fā)出的生物藥物候選品種都具有在醫(yī)療保健市場獲得成功的潛力。然而，將某個候選品種發(fā)展成為有效治療手段所需的投資日益增長，其中蘊(yùn)含著多方面的風(fēng)險，這也導(dǎo)致過去十年里新藥申請數(shù)量的下降。同時，對于增強(qiáng)療效和降低副作用的希望值的大幅度提高，也對生物制藥行業(yè)形成了更大的壓力。
生物制藥當(dāng)中的蛋白質(zhì)和肽生產(chǎn)主要面臨再現(xiàn)性、易于擴(kuò)大規(guī)模，以及工藝穩(wěn)健性等方面的挑戰(zhàn)。除了安全、高效，還必須以正確方式給患者用藥，以實(shí)現(xiàn)其療效。將蛋白質(zhì)以注射用藥方式（注射用意味著不經(jīng)過人類或動物體內(nèi)的腸道）給藥是一項(xiàng)復(fù)雜的挑戰(zhàn)，包括對穩(wěn)定性、生物利用度和藥理機(jī)制的研究，這些都是可能導(dǎo)致失敗的根源。
由于與食品類似，如果采用口服方式，基于肽和蛋白質(zhì)的生物藥物將在消化系統(tǒng)中被溶解而不會產(chǎn)生療效。因此，通常必須采用注射或輸液方式。其困難之處在于必須達(dá)到所需的溶解度，以及有限的藥物保質(zhì)期。因此，注射用生物藥物所用的包裝元素將會在給藥概念研發(fā)階段發(fā)揮重要作用，它們可以顯著影響各種藥物配方的穩(wěn)定性。
簡而言之，生物藥物所具有的特有屬性，意味著它們需要更復(fù)雜的密封容器系統(tǒng)，而玻璃作為常規(guī)的制瓶材料，有時會達(dá)到其能力極限。聚乙烯、聚丙烯等塑料聚合物是玻璃的良好替代材料，可以在很多應(yīng)用領(lǐng)域作為初級包裝材料，如固體和眼科制劑以及輸液制劑。然而，由于在消毒后缺乏透明度，并且氣體阻隔性能不足，這些聚合物并非理想的注射制劑包裝材料。
聚烯烴的使用
有兩種聚烯烴類塑料聚合物的應(yīng)用實(shí)例，可用于初級包裝材料，長期儲存液體藥物產(chǎn)品。一種是環(huán)烯烴共聚物（COC），另一種是環(huán)烯烴聚合物（COP）。其性能優(yōu)于聚乙烯或聚丙烯，透明度高（圖1），可析出有機(jī)成分低（塑料的典型特性），無金屬離子析出。問題是，這些塑料化合物為什么沒有被注射用藥物和生物藥物初級包裝部門采用呢？
未被廣泛采用的原因，既是由于對受嚴(yán)格監(jiān)管的制藥行業(yè)環(huán)境經(jīng)驗(yàn)有限，也是由于漫長的藥物開發(fā)周期。另一個原因是成本壓力，因?yàn)镃OC和COP這類高品質(zhì)聚合物要比玻璃昂貴得多。最后，塑料瓶的操作不同于標(biāo)準(zhǔn)玻璃瓶灌裝線，它們不適用于除熱源箱的操作方式。相比之下，日本醫(yī)藥市場已經(jīng)使用COP材質(zhì)注射用塑膠瓶和注射器很多年了。
生物制藥的復(fù)雜性和敏感性已經(jīng)引發(fā)了變化，并使高端塑料聚合物成為一項(xiàng)有吸引力的注射用容器初級包裝解決方案。
穩(wěn)定性和吸附性
影響生物藥物在最終容器中儲存期間穩(wěn)定性的分解機(jī)制有很多種。已經(jīng)進(jìn)行了多項(xiàng)調(diào)查，以確定蛋白質(zhì)類分子在用于初級包裝的不同材料表面的吸附程度。觀察結(jié)果表明，吸附程度與表面積大小成正比，并與蛋白質(zhì)種類和配方有關(guān)。其它一些出版物聲稱，吸收是一個極為動態(tài)的蛋白質(zhì)再吸收過程，在24小時內(nèi)發(fā)生直至達(dá)到平衡。因此，低濃縮蛋白質(zhì)藥物制劑將承受高達(dá)初始濃度50%的降解。作為一種蛋白質(zhì)模型，牛血清白蛋白（BSA）表現(xiàn)出溫和的吸收度，即9%。即使是針對這種“溫和”的損失，也必須進(jìn)行顯著的溢裝以補(bǔ)償產(chǎn)品損失，對生產(chǎn)效率和制造成本均會產(chǎn)生不利影響。圖2顯示有一部分BSA被吸附到玻璃瓶內(nèi)壁，從而使產(chǎn)品受損。
建議采取下列措施減少蛋白質(zhì)吸附：
●藥物配方中加入高濃度惰性蛋白質(zhì)，使玻璃表面達(dá)到飽和
●添加碳水化合物、氨基酸表面活性劑，以降低容器內(nèi)壁與蛋白質(zhì)之間的相互作用
●用硅油處理玻璃瓶表面以減少吸附
最后一種措施具有一定的危險性。據(jù)報道，硅油液滴可能會導(dǎo)致蛋白質(zhì)的聚合，使其喪失療效。最后，同樣重要的是，容器材料的選擇也會影響蛋白質(zhì)溶液的穩(wěn)定性。Burkeetal在一項(xiàng)實(shí)證研究中對蛋白質(zhì)與玻璃、聚酯、聚丙烯、聚酰胺等不同材料間的吸附特性進(jìn)行了評估。該項(xiàng)研究的結(jié)果表明，針對每一種蛋白質(zhì)選擇適當(dāng)?shù)娜萜鞑牧?，對于最大程度地減小由于吸附造成的產(chǎn)品損失是至關(guān)重要的。
使用COP塑料瓶可以通過減少容器表面的吸附，提高有效利用率，從而節(jié)省通常十分昂貴的生物藥物溢裝成本，應(yīng)該足以抵消較高的COP塑料瓶成本。
高PH值下的金屬離子析出
玻璃由一組無機(jī)氧化物構(gòu)成，在制造過程中形成三維結(jié)構(gòu)。PH值高于7的注射用藥物溶液會對其表面產(chǎn)生侵蝕。在這種情況下，玻璃會釋放金屬離子，可能會對敏感的生物藥物的穩(wěn)定性和可用性產(chǎn)生不利影響。情況嚴(yán)重時，對玻璃表面的侵蝕甚至可能導(dǎo)致表面剝落，造成產(chǎn)品召回率上升。不難想象，PH值的變化或金屬離子的析出，足以使生物藥物配方中的蛋白質(zhì)變性，從而削弱藥物的療效。對于與高PH值注射用藥物溶液有關(guān)的問題，COP瓶是一個理想的解決方案。
阻隔特性的增強(qiáng)
盡管具有優(yōu)越的兼容特性，COP瓶的氣體阻隔性能卻與玻璃一樣較弱，這可能會影響對氧氣敏感的生物藥物的保質(zhì)期。糟糕的阻隔性迫使該行業(yè)增加額外的阻隔袋，以阻止氧化和潮氣影響；或通過冷凍干燥提高藥物的穩(wěn)定性。這種袋子可以由聚乙烯/聚酰胺/聚乙烯，或聚乙烯/乙烯醇/聚乙烯構(gòu)成，甚至是不透明的鋁袋，隨著二氧化硅蒸發(fā)，半透明塑料袋也可適用。然而，額外的袋子不僅會增加生產(chǎn)成本，而且還必須承擔(dān)額外的設(shè)備投資。冷凍干燥也會大大增加瓶子的生產(chǎn)成本，而且還必需購買冷凍干燥設(shè)備。從這方面來看，通過附加一層聚酰胺聚合物，制造出具有更高阻隔特性的多層塑料瓶，不失為一種有吸引力的解決方案。它具有更高的氣體阻隔特性，使COP的優(yōu)異特性更趨完善。
具備更強(qiáng)阻隔特性的多層COP塑料瓶，為敏感生物藥物提供了一個新的選擇，并且沒有現(xiàn)有單層PE、PP、COC或COP塑料瓶通常存在的局限。
多層設(shè)計帶來了更高的抗沖擊特性，從而能解決諸多問題，例如在運(yùn)輸或儲存過程中，確保注射溶液無菌，還可保護(hù)醫(yī)護(hù)人員和患者不會因意外破損遭受有毒藥物溶液的損傷。玻璃瓶與塑料瓶的抗沖擊特性對比結(jié)果，取決于選擇的測試方法和塑料牌號。多層COP塑料瓶的抗沖擊性能比玻璃瓶高五到十倍。圖5顯示了多層塑料瓶令人印象深刻的抗沖擊特性，在外殼破裂的情況下仍能保持完整。多層結(jié)構(gòu)中抗穿刺的聚酰胺層能防止液體泄漏，并且多層瓶注定可用于細(xì)胞毒性藥物溶液，例如在抗癌治療中。極高的抗破損特性，可防止灌裝和運(yùn)輸過程中的破裂，從而降低了生物制藥的生產(chǎn)成本。這也會對總體成本的下降帶來顯著貢獻(xiàn)。
總結(jié)
因此，更高的氣體阻隔特性使高端環(huán)烯烴聚合物的主要特性得到了進(jìn)一步增強(qiáng)，而未喪失任何原有優(yōu)勢，如低吸附性、無金屬離子析出、高透明度和高濾水性能。關(guān)于氣體阻隔特性，對新型多層塑料瓶進(jìn)行的氧氣阻隔測試證明，其阻隔水平優(yōu)于任何用于注射用藥物包裝的現(xiàn)有塑料包裝材料。多層設(shè)計的一項(xiàng)特殊優(yōu)勢是更高的抗破損特性，這是由于具有極高抗穿刺特性的聚酰胺增強(qiáng)了結(jié)構(gòu)，并使這種包裝適用于細(xì)胞毒性藥物溶液。
預(yù)計更加全面的考慮將使多層塑料瓶不再只局限于注射用容器這一專門用途。憑借其貫穿整個保質(zhì)期的穩(wěn)定性，灌裝、運(yùn)輸和操作中的安全性，加之其經(jīng)濟(jì)性，它必將得到更廣泛的推廣。這將催生出適用于敏感生物藥物特定功能需求的包裝，并將使藥物最終變得更加有效，更加安全。
許多新開發(fā)出的生物藥物候選品種都具有在醫(yī)療保健市場獲得成功的潛力。然而，將某個候選品種發(fā)展成為有效治療手段所需的投資日益增長，其中蘊(yùn)含著多方面的風(fēng)險，這也導(dǎo)致過去十年里新藥申請數(shù)量的下降。同時，對于增強(qiáng)療效和降低副作用的希望值的大幅度提高，也對生物制藥行業(yè)形成了更大的壓力。
生物制藥當(dāng)中的蛋白質(zhì)和肽生產(chǎn)主要面臨再現(xiàn)性、易于擴(kuò)大規(guī)模，以及工藝穩(wěn)健性等方面的挑戰(zhàn)。除了安全、高效，還必須以正確方式給患者用藥，以實(shí)現(xiàn)其療效。將蛋白質(zhì)以注射用藥方式（注射用意味著不經(jīng)過人類或動物體內(nèi)的腸道）給藥是一項(xiàng)復(fù)雜的挑戰(zhàn)，包括對穩(wěn)定性、生物利用度和藥理機(jī)制的研究，這些都是可能導(dǎo)致失敗的根源。
由于與食品類似，如果采用口服方式，基于肽和蛋白質(zhì)的生物藥物將在消化系統(tǒng)中被溶解而不會產(chǎn)生療效。因此，通常必須采用注射或輸液方式。其困難之處在于必須達(dá)到所需的溶解度，以及有限的藥物保質(zhì)期。因此，注射用生物藥物所用的包裝元素將會在給藥概念研發(fā)階段發(fā)揮重要作用，它們可以顯著影響各種藥物配方的穩(wěn)定性。
簡而言之，生物藥物所具有的特有屬性，意味著它們需要更復(fù)雜的密封容器系統(tǒng)，而玻璃作為常規(guī)的制瓶材料，有時會達(dá)到其能力極限。聚乙烯、聚丙烯等塑料聚合物是玻璃的良好替代材料，可以在很多應(yīng)用領(lǐng)域作為初級包裝材料，如固體和眼科制劑以及輸液制劑。然而，由于在消毒后缺乏透明度，并且氣體阻隔性能不足，這些聚合物并非理想的注射制劑包裝材料。
聚烯烴的使用
有兩種聚烯烴類塑料聚合物的應(yīng)用實(shí)例，可用于初級包裝材料，長期儲存液體藥物產(chǎn)品。一種是環(huán)烯烴共聚物（COC），另一種是環(huán)烯烴聚合物（COP）。其性能優(yōu)于聚乙烯或聚丙烯，透明度高（圖1），可析出有機(jī)成分低（塑料的典型特性），無金屬離子析出。問題是，這些塑料化合物為什么沒有被注射用藥物和生物藥物初級包裝部門采用呢？
未被廣泛采用的原因，既是由于對受嚴(yán)格監(jiān)管的制藥行業(yè)環(huán)境經(jīng)驗(yàn)有限，也是由于漫長的藥物開發(fā)周期。另一個原因是成本壓力，因?yàn)镃OC和COP這類高品質(zhì)聚合物要比玻璃昂貴得多。最后，塑料瓶的操作不同于標(biāo)準(zhǔn)玻璃瓶灌裝線，它們不適用于除熱源箱的操作方式。相比之下，日本醫(yī)藥市場已經(jīng)使用COP材質(zhì)注射用塑膠瓶和注射器很多年了。
生物制藥的復(fù)雜性和敏感性已經(jīng)引發(fā)了變化，并使高端塑料聚合物成為一項(xiàng)有吸引力的注射用容器初級包裝解決方案。
穩(wěn)定性和吸附性
影響生物藥物在最終容器中儲存期間穩(wěn)定性的分解機(jī)制有很多種。已經(jīng)進(jìn)行了多項(xiàng)調(diào)查，以確定蛋白質(zhì)類分子在用于初級包裝的不同材料表面的吸附程度。觀察結(jié)果表明，吸附程度與表面積大小成正比，并與蛋白質(zhì)種類和配方有關(guān)。其它一些出版物聲稱，吸收是一個極為動態(tài)的蛋白質(zhì)再吸收過程，在24小時內(nèi)發(fā)生直至達(dá)到平衡。因此，低濃縮蛋白質(zhì)藥物制劑將承受高達(dá)初始濃度50%的降解。作為一種蛋白質(zhì)模型，牛血清白蛋白（BSA）表現(xiàn)出溫和的吸收度，即9%。即使是針對這種“溫和”的損失，也必須進(jìn)行顯著的溢裝以補(bǔ)償產(chǎn)品損失，對生產(chǎn)效率和制造成本均會產(chǎn)生不利影響。圖2顯示有一部分BSA被吸附到玻璃瓶內(nèi)壁，從而使產(chǎn)品受損。
建議采取下列措施減少蛋白質(zhì)吸附：
●藥物配方中加入高濃度惰性蛋白質(zhì)，使玻璃表面達(dá)到飽和
●添加碳水化合物、氨基酸表面活性劑，以降低容器內(nèi)壁與蛋白質(zhì)之間的相互作用
●用硅油處理玻璃瓶表面以減少吸附
最后一種措施具有一定的危險性。據(jù)報道，硅油液滴可能會導(dǎo)致蛋白質(zhì)的聚合，使其喪失療效。最后，同樣重要的是，容器材料的選擇也會影響蛋白質(zhì)溶液的穩(wěn)定性。Burkeetal在一項(xiàng)實(shí)證研究中對蛋白質(zhì)與玻璃、聚酯、聚丙烯、聚酰胺等不同材料間的吸附特性進(jìn)行了評估。該項(xiàng)研究的結(jié)果表明，針對每一種蛋白質(zhì)選擇適當(dāng)?shù)娜萜鞑牧?，對于最大程度地減小由于吸附造成的產(chǎn)品損失是至關(guān)重要的。
使用COP塑料瓶可以通過減少容器表面的吸附，提高有效利用率，從而節(jié)省通常十分昂貴的生物藥物溢裝成本，應(yīng)該足以抵消較高的COP塑料瓶成本。
高PH值下的金屬離子析出
玻璃由一組無機(jī)氧化物構(gòu)成，在制造過程中形成三維結(jié)構(gòu)。PH值高于7的注射用藥物溶液會對其表面產(chǎn)生侵蝕。在這種情況下，玻璃會釋放金屬離子，可能會對敏感的生物藥物的穩(wěn)定性和可用性產(chǎn)生不利影響。情況嚴(yán)重時，對玻璃表面的侵蝕甚至可能導(dǎo)致表面剝落，造成產(chǎn)品召回率上升。不難想象，PH值的變化或金屬離子的析出，足以使生物藥物配方中的蛋白質(zhì)變性，從而削弱藥物的療效。對于與高PH值注射用藥物溶液有關(guān)的問題，COP瓶是一個理想的解決方案。
阻隔特性的增強(qiáng)
盡管具有優(yōu)越的兼容特性，COP瓶的氣體阻隔性能卻與玻璃一樣較弱，這可能會影響對氧氣敏感的生物藥物的保質(zhì)期。糟糕的阻隔性迫使該行業(yè)增加額外的阻隔袋，以阻止氧化和潮氣影響；或通過冷凍干燥提高藥物的穩(wěn)定性。這種袋子可以由聚乙烯/聚酰胺/聚乙烯，或聚乙烯/乙烯醇/聚乙烯構(gòu)成，甚至是不透明的鋁袋，隨著二氧化硅蒸發(fā)，半透明塑料袋也可適用。然而，額外的袋子不僅會增加生產(chǎn)成本，而且還必須承擔(dān)額外的設(shè)備投資。冷凍干燥也會大大增加瓶子的生產(chǎn)成本，而且還必需購買冷凍干燥設(shè)備。從這方面來看，通過附加一層聚酰胺聚合物，制造出具有更高阻隔特性的多層塑料瓶，不失為一種有吸引力的解決方案。它具有更高的氣體阻隔特性，使COP的優(yōu)異特性更趨完善。
具備更強(qiáng)阻隔特性的多層COP塑料瓶，為敏感生物藥物提供了一個新的選擇，并且沒有現(xiàn)有單層PE、PP、COC或COP塑料瓶通常存在的局限。
多層設(shè)計帶來了更高的抗沖擊特性，從而能解決諸多問題，例如在運(yùn)輸或儲存過程中，確保注射溶液無菌，還可保護(hù)醫(yī)護(hù)人員和患者不會因意外破損遭受有毒藥物溶液的損傷。玻璃瓶與塑料瓶的抗沖擊特性對比結(jié)果，取決于選擇的測試方法和塑料牌號。多層COP塑料瓶的抗沖擊性能比玻璃瓶高五到十倍。圖5顯示了多層塑料瓶令人印象深刻的抗沖擊特性，在外殼破裂的情況下仍能保持完整。多層結(jié)構(gòu)中抗穿刺的聚酰胺層能防止液體泄漏，并且多層瓶注定可用于細(xì)胞毒性藥物溶液，例如在抗癌治療中。極高的抗破損特性，可防止灌裝和運(yùn)輸過程中的破裂，從而降低了生物制藥的生產(chǎn)成本。這也會對總體成本的下降帶來顯著貢獻(xiàn)。
總結(jié)
因此，更高的氣體阻隔特性使高端環(huán)烯烴聚合物的主要特性得到了進(jìn)一步增強(qiáng)，而未喪失任何原有優(yōu)勢，如低吸附性、無金屬離子析出、高透明度和高濾水性能。關(guān)于氣體阻隔特性，對新型多層塑料瓶進(jìn)行的氧氣阻隔測試證明，其阻隔水平優(yōu)于任何用于注射用藥物包裝的現(xiàn)有塑料包裝材料。多層設(shè)計的一項(xiàng)特殊優(yōu)勢是更高的抗破損特性，這是由于具有極高抗穿刺特性的聚酰胺增強(qiáng)了結(jié)構(gòu)，并使這種包裝適用于細(xì)胞毒性藥物溶液。
預(yù)計更加全面的考慮將使多層塑料瓶不再只局限于注射用容器這一專門用途。憑借其貫穿整個保質(zhì)期的穩(wěn)定性，灌裝、運(yùn)輸和操作中的安全性，加之其經(jīng)濟(jì)性，它必將得到更廣泛的推廣。這將催生出適用于敏感生物藥物特定功能需求的包裝，并將使藥物最終變得更加有效，更加安全。
